近日，合(he)肥綜合(he)性國家科學(xue)中心大(da)健(jian)康研(yan)究院(yuan)在(zai)病毒(du)(du)感染與(yu)神經系統自(zi)身免疫(yi)性疾病領域(yu)取得重要進(jin)展(zhan)。該研(yan)究通(tong)過免疫(yi)多肽譜分析(xi)和自(zi)身反(fan)應性CD4+ T細(xi)(xi)胞功能鑒定(ding)，揭(jie)示(shi)了愛潑斯(si)坦-巴爾病毒(du)(du)（EBV）感染與(yu)人類白細(xi)(xi)胞抗原(yuan)HLA-DR15協同作用，通(tong)過呈遞髓鞘自(zi)身抗原(yuan)多肽并激活自(zi)身反(fan)應性CD4+ T細(xi)(xi)胞，共(gong)同驅動多發(fa)(fa)性硬化癥（MS）發(fa)(fa)生的(de)新機制。相關研(yan)究成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為(wei)題(ti)在(zai)線發(fa)(fa)表在(zai)《Cell》雜志。

MS是一種以中(zhong)樞神經系統慢性(xing)(xing)炎癥性(xing)(xing)脫髓鞘(qiao)為特征的(de)(de)(de)自身(shen)免(mian)疫(yi)病，其(qi)發(fa)(fa)病由遺(yi)傳易感性(xing)(xing)與(yu)環境因素(su)(su)共同介(jie)導(dao)。在(zai)(zai)(zai)環境因素(su)(su)中(zhong)，EBV感染是誘發(fa)(fa)MS最主要的(de)(de)(de)環境風(feng)(feng)險(xian)因素(su)(su)，全球超過90%的(de)(de)(de)成年人曾感染過該(gai)病毒，而(er)在(zai)(zai)(zai)MS患者中(zhong)該(gai)比(bi)例接近(jin)100%。EBV感染后可(ke)在(zai)(zai)(zai)記憶B細胞(bao)(bao)中(zhong)建立終身(shen)潛伏，既(ji)往(wang)研(yan)究表明感染導(dao)致B細胞(bao)(bao)轉(zhuan)錄(lu)譜的(de)(de)(de)改變(bian)可(ke)能(neng)與(yu)MS的(de)(de)(de)誘發(fa)(fa)有關，但是其(qi)具體作(zuo)用機制還不清楚。在(zai)(zai)(zai)遺(yi)傳因素(su)(su)中(zhong)，HLA-DR15單(dan)體型(xing)是已(yi)知最強的(de)(de)(de)MS遺(yi)傳風(feng)(feng)險(xian)因子(zi)，可(ke)貢獻高達60%的(de)(de)(de)遺(yi)傳風(feng)(feng)險(xian)。該(gai)單(dan)體型(xing)編碼的(de)(de)(de)兩種MHC II類分子(zi)DR2a與(yu)DR2b，主要負責向(xiang)CD4+ T細胞(bao)(bao)呈遞抗原(yuan)多肽，這(zhe)(zhe)與(yu)MS作(zuo)為CD4+ T細胞(bao)(bao)介(jie)導(dao)的(de)(de)(de)自身(shen)免(mian)疫(yi)病本質相契(qi)合。2020年的(de)(de)(de)該(gai)研(yan)究團隊(dui)曾揭示(shi)，EBV抗原(yuan)激活的(de)(de)(de)記憶性(xing)(xing)CD4+ T細胞(bao)(bao)可(ke)通過“分子(zi)模擬(ni)”交叉識別自身(shen)抗原(yuan)，從而(er)觸發(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而(er)，這(zhe)(zhe)一發(fa)(fa)現并不能(neng)解釋(shi)EBV感染導(dao)致的(de)(de)(de)記憶B細胞(bao)(bao)轉(zhuan)錄(lu)譜的(de)(de)(de)改變(bian)與(yu)MS發(fa)(fa)生(sheng)之間的(de)(de)(de)關系。

本研究(jiu)發現(xian)，EBV感染不僅重編程(cheng)B細胞(bao)，也改變了(le)HLA-DR15分子所呈遞(di)的(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)譜。關(guan)鍵(jian)突(tu)破在于：在EBV感染的(de)(de)(de)B細胞(bao)中(zhong)，研究(jiu)者檢測到(dao)重要的(de)(de)(de)MS自(zi)身(shen)抗(kang)原髓鞘(qiao)堿性(xing)蛋白（MBP）來源(yuan)的(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈遞(di)，而在正常B細胞(bao)中(zhong)則未檢出。與(yu)此對應，在HLA-DR15陽性(xing)MS患者的(de)(de)(de)腦(nao)組織中(zhong)，也發現(xian)了(le)完全相同(tong)的(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)。功能實(shi)驗表明，從HLA-DR15陽性(xing)MS患者外周記憶及(ji)腦(nao)脊液來源(yuan)的(de)(de)(de)CD4+ T細胞(bao)，能對上述MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)產(chan)生特異(yi)性(xing)免疫(yi)(yi)應答(da)。更(geng)為重要的(de)(de)(de)是，利用這(zhe)些多(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)擴增得到(dao)的(de)(de)(de)CD4+ T細胞(bao)克(ke)隆，可(ke)交(jiao)叉識別MS腦(nao)組織中(zhong)所有(you)C端以苯丙氨酸（F90）結(jie)尾的(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)。因此，本研究(jiu)揭(jie)示了(le)一條新(xin)的(de)(de)(de)MS致病機制：EBV感染通過(guo)重塑B細胞(bao)的(de)(de)(de)免疫(yi)(yi)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)譜，促使關(guan)鍵(jian)的(de)(de)(de)神經系統自(zi)身(shen)抗(kang)原被HLA-DR15分子呈遞(di)，從而激活自(zi)身(shen)反應性(xing)CD4+ T細胞(bao)。這(zhe)一發現(xian)為環境(jing)因素（EBV感染）與(yu)遺傳風(feng)險因素（HLA-DR15單體型）如何(he)協同(tong)作用，共(gong)同(tong)驅動MS的(de)(de)(de)發生提(ti)供了(le)新(xin)的(de)(de)(de)機制性(xing)解釋(shi)。

合(he)肥(fei)(fei)綜(zong)合(he)性國(guo)家科(ke)學中(zhong)心大(da)健(jian)康研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院前(qian)沿交(jiao)叉科(ke)學與生物醫學研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)所王(wang)劍教授(shou)為(wei)本(ben)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)論文通訊作(zuo)者，合(he)肥(fei)(fei)綜(zong)合(he)性國(guo)家科(ke)學中(zhong)心大(da)健(jian)康研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院李(li)鳳琦研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)員和張宏霞(xia)博士后參與了本(ben)項研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)。該項目受到合(he)肥(fei)(fei)綜(zong)合(he)性國(guo)家科(ke)學中(zhong)心大(da)健(jian)康研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院公共技術平(ping)臺的大(da)力支持。（合(he)肥(fei)(fei)國(guo)家科(ke)學中(zhong)心大(da)健(jian)康研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院）